Résumés / Abstracts JNR2025

13 Résumés / Abstracts

Résumé/Abstract #1

Thématique de recherche / Research theme: 1. Viellissement et maladies neurodégénératives / Aging and neurodegenerative diseases

Cibler les récepteurs à l’adénosine pour contrer la pathologie tau dans les maladies neurodégénératives

DIEGO DIAZ, SOFIA 1; Canet, Geoffrey 12; Laliberté, Francis 2; Williams, Marck 3; Planel, Emmanuel 12.
1 Université Laval, Faculté de Médecine, Département de Psychiatrie et Neurosciences, Québec, QC, Canada
2 Centre de Recherche du CHU de Québec, Axe Neurosciences, Québec, QC, Canada
3 Transpharmation Canada Ltd.

La maladie d’Alzheimer (MA) est caractérisée par l’accumulation dans le cerveau de plaques séniles et d’enchevêtrements neurofibrillaires composés de protéine tau anormalement hyperphosphorylée. La réduction de la phosphorylation de tau est considérée comme une cible thérapeutique prometteuse. Il a été montré que l’hypothermie induite par l’anesthésie chez les souris, induisait une hyperphosphorylation de la protéine tau. Ce modèle d’induction d’hyperphosphorylation de tau peut être utilisé pour tester des médicaments anti-neurodégénératifs potentiels.
Par ailleurs, les récepteurs A2 d’adénosine (A2AR) pourrait représenter une cible thérapeutique potentielle dans la MA, car ils sont impliqués dans les processus cognitifs, la mémoire et le vieillissement. Nous allons tester le MB204, un antagoniste sélectif du A2AR, sur la pathologie tau. Notre hypothèse est que le traitement avec le MB204 permettra de réduire la pathologie tau.
L’objectif principal sera d’analyser l’impact du traitement avec le MB204 in vivo sur l’hyperphosphorylation de la protéine tau.
Méthodologie
Des souris mâles CD1 âgées de 8 semaines ont été divisés en 4 groupes de 6 animaux : un groupe contrôle, un groupe soumis à l’anesthésie (isoflurane 10ml/kg), un groupe soumis à l’anesthésie et injecté avec le MB204 (2,5mg/kg par voie orale), et un groupe soumis à l’anesthésie et injecté avec du chlorure de lithium (25,4mg/kg par voie intrapéritonéale) comme contrôle positif. Le troisième jour d’injection, deux heures après l’administration, les animaux ont été anesthésiés pendant une heure pour atteindre l’hypothermie et la température corporelle a été enregistrée. Nous avons utilisé la technique du Western blot permettant de mesurer la phosphorylation intracellulaire de tau sur différents épitopes.
Resultats
La quantification des Western blots a révélé que le traitement avec le MB204 permet de réduire, de manière significatif, l’hyperphosphorylation de tau sur les épitopes AT8, Thr205, AT270 comparé au groupe anesthésié non traité, et le MB204 est plus efficace que le lithium pour diminuer la phosphorylation de tau sur l’épitope Thr205.
Conclusion
Avec les résultats obtenus jusqu’à présent, on peut dire que le traitement avec le MB204 permet d’induire une diminution significative de l’hyperphosphorylation de la protéine tau induite par l’anesthésie, renforçant son potentiel thérapeutique pour la MA.

Soumis par / Submitted by: Diego DIaz, Sofia Affiliation: CRCHU de Québec-UL, pavillon CHUL

Résumé/Abstract #2

Thématique de recherche / Research theme: 4. Stress, sommeil et santé mentale / Stress, sleep and mental health

Contribution dynamique dépendante du sexe de la pression artérielle à l’intégrité de la barrière hémato-encéphalique dans la susceptibilité aux psychotraumatismes dans un modèle murin de SSPT

Dominique Hyacinthe Hatho Towo1,2, Jade Broussau1, Sophia Pellichia1, Victoria D’amours1 , Beatrice Dagle1, Pascal Levesque1, Agathe Taberlet1, Coraline Canivet1, Jessica Deslauriers1,2.

PROBLEMATIQUE: Une meilleure compréhension des mécanismes sous-jacents à la susceptibilité aux psychotraumatismes est cruciale pour l’identification de biomarqueurs diagnostiques et le développement de nouvelles approches préventives et thérapeutiques dans le SSPT. Les patients atteints de SSPT prenant des médicaments antihypertenseurs pour contrôler la pression artérielle (PA) ont observé une amélioration de leurs symptômes post-traumatiques. Nous avons émis l’hypothèse que des changements aigus de la PA à la suite d’un psychotraumatisme augmentent le risque de TSPT via la modulation de l’intégrité de la barrière hémato-encéphalique (BHE). Dans le modèle prédateur du SSPT, nous avons cherché à déterminer si l’état de résilience ou de susceptibilité après un psychotraumatisme est associé à des changements de la pression artérielle et à une perturbation de l’intégrité de la BHE. METHODES: Chez les souris C57BL/6 mâles et femelles (n = 5-10/sexe/groupe), la PA a été mesurée 7 jours avant, ainsi que 24 heures et 10 jours après le stress des prédateurs. Neuf jours après le stress, un test de rappel de traumatisme a été effectué pour diviser le groupe stressé en groupe « résilient » ou « susceptible ». Des tissus cérébraux ont été collectés pour quantifier les protéines de jonction serrée dans le cortex préfrontal, l’amygdale et l’hippocampe. RESULATS: Des augmentations significatives (p<0,05) de la PA ont été observées à la suite d'un stress chez les femelles, quel que soit leur état de « résilience » ou de « susceptibilité ». Chez les mâles, les souris qui ont développé une résilience présentaient déjà une TA réduite (p<0,05) avant leur exposition au stress. Des données pour les paramètres d'intégrité de la BHE seront également présentées. CONCLUSION: Les changements cardiovasculaires avant et en réponse à un psychotrauma sont distincts chez les mâles et les femelles. Chez les mâles, une baisse de la PA avant le psychotrauma est associée à la résilience. D'autres expériences permettront de mieux évaluer comment l'intégrité de la BHE interagit avec la relation entre la PA et la réponse au psychotrauma.

Soumis par / Submitted by: HATHO TOWO, Dominique Hyacinthe Affiliation: CRCHU de Québec-UL, pavillon CHUL

Résumé/Abstract #3

Thématique de recherche / Research theme: 4. Stress, sommeil et santé mentale / Stress, sleep and mental health

Galanin receptor 1 mediates the inhibitory effects of galanin on wake-active histaminergic neurons

KHOUMA AXELLE (1,2), Chabot-Chartier Albane (2), Plamondon Julie (1), Caron Alexandre (1,2), Michael Natalie (1,2)
1. Institut Universitaire de Cardiologie et de Pneumologie de Québec
2. Faculté de Pharmacie, Université Laval

Introduction: Galanin is an important neuropeptide contributing to the regulation of sleep and wakefulness. Activation of galanin neurons of the ventrolateral preoptic nucleus (VLPO) promotes sleep and increases non-rapid-eye-movement (NREM) sleep. Evidence suggests that some of the sleep-promoting effects of galanin, and the activation of galanin neurons of the VLPO, may result from their ability to inhibit the wake-promoting histaminergic neurons of the tuberomammillary nucleus (TMN). However, the mechanisms by which galanin influences the activity of histaminergic neuron remain poorly defined.
Objective: To determine the mechanisms by which galanin modulates the electrical excitability of histaminergic neurons.
Methods: Whole-cell patch clamp electrophysiology was performed on TMN neurons from mice expressing red fluorescence in all histidine decarboxylase (HDC)-expressing cells; the sole enzyme required for histamine synthesis (HDCCre::tdTomato mice). Additionally, Hdc and galanin 1 receptor (Gal1r) mRNA expression was assessed in the posterior hypothalamus using RNAscope® in situ hybridization.
Results: Bath application of galanin (100nM) strongly inhibited the electrical excitability of histaminergic neurons. The galanin-induced inhibition of histaminergic neurons was associated with a significant hyperpolarization of the membrane potential and a significant decrease in firing frequency. Galanin receptor 1 (GAL1R) agonist M617 (500nM), but not galanin receptor 2 (GAL2R) or galanin receptor 3 (GAL3R) agonists (M1145, 200nM and spexin, 1µM, respectively), mimicked the galanin-induced inhibition. Synaptic inhibitors blocking glutamatergic and GABAergic transmission (CNQX 10µM, AP5 50µM, picrotoxin 50µM) were also utilized. In the presence of these synaptic blockers, the GAL1R agonist M617 continued to inhibit histaminergic neurons. Additionally, RNAScope® in situ hybridisation revealed strong Gal1r expression in histaminergic (Hdc expressing) neurons.
Conclusion: These results suggest that GAL1R expressed on histaminergic neurons mediates the inhibitory effects of galanin on these neurons. This data also supports the notion that the sleep-promoting effects of galanin neurons of the VLPO may occur through the ability of galanin to inhibit the wake-promoting histaminergic neurons.

Soumis par / Submitted by: Khouma, Axelle Affiliation: CRIUCPQ-UL

Résumé/Abstract #4

Thématique de recherche / Research theme: 4. Stress, sommeil et santé mentale / Stress, sleep and mental health

Transcriptional profile of the cortico-accumbal pathway reveals sex-specific alterations associated with stress susceptibility

MOREIRA PESSONI, ANDRÉ – CERVO Brain Research Centre
Blanc-Arabe, Laila – CERVO Brain Research Centre
Pancotti, Luca – CERVO Brain Research Centre
Mansouri, Samaneh – CERVO Brain Research Centre
D’Angelo, Marco – CERVO Brain Research Centre
Huot, Karina – CERVO Brain Research Centre
Marroquin Rivera, Arturo – CERVO Brain Research Centre
Peralta III, Modesto R – CERVO Brain Research Centre
Zhao, Chenqi – CERVO Brain Research Centre
Leboulleux, Quentin – CERVO Brain Research Centre
Lévesque, Martin – CERVO Brain Research Centre
Proulx, Christophe D – CERVO Brain Research Centre
Labonté, Benoit – CERVO Brain Research Centre

Anxiety and depressive disorders, including major depressive disorder (MDD), affect millions of people every year, imposing significant socio-economic burdens. In this scenario, current treatments for MDD show limited efficacy, highlighting the need to better understand its molecular mechanisms. The medial prefrontal cortex (mPFC) has been identified as a critical brain region in MDD pathology, displaying altered activity and morphology. This study targets the mPFC-to-nucleus accumbens (NAc) pathway, which is implicated in the regulation of emotional behavior. We used a pathway-specific approach to uncover transcriptional profiles in mPFC neurons projecting to the NAc in stressed male and female mice. Using the RiboTag technique and RNA sequencing, we identified sex-specific gene expression changes, revealing potential roles in stress susceptibility. Differential expression and weighted gene co-expression network analyses revealed distinct transcriptional responses to chronic stress in males and females. Key findings include the identification of the X-linked lymphocyte-regulated 4B (Xlr4b) gene, within a highly relevant gene module, as a stress susceptibility driver in males. By experimentally overexpressing the Xlr4b gene, we characterized its crucial role in regulating neuronal firing and influencing arborization patterns to promote anxiety-like behavior in a sex-specific fashion. These findings suggest that chronic stress induces unique and shared transcriptional alterations in mPFC neurons projecting to the NAc. Some of these alterations change the morphological and functional properties of neuronal pathways ultimately contributing to the differential manifestation of anxiety-like and depressive-like behaviors in male and female mice.

Soumis par / Submitted by: Moreira Pessoni, André Affiliation: Centre de recherche CERVO

Résumé/Abstract #5

Thématique de recherche / Research theme:

Topiramate enhances GABAergic tone to orexigenic neuropeptide Y (NPY) neurons

MINBASHI MOEINI MOEIN 1,2, Lavoie Olivier 1,2, Caron Alexandre 1,2, Williams Kevin W. 3, Michael Natalie J. 1,2

1 Faculté de Pharmacie, Université Laval, Quebec City, Quebec, Canada, 2 Centre de recherche de l’Institut universitaire de cardiologie et de pneumologie de Québec (CRIUCPQ), Quebec City, Quebec, Canada, 3 Center for Hypothalamic Research, University of Texas Southwestern Medical Center, Dallas, TX, United States

INTRODUCTION: Pharmacological options available for the management of obesity are increasing. While many of these medications are believed to target the brain, the exact mechanisms mediating their weight-lowering effects are still being uncovered. Topiramate is one medication known to induce weight loss. However, the mechanisms by which it influences energy balance remain ill-defined.
OBJECTIVES: To determine if topiramate influences the electrical activity of hypothalamic melanocortin neurons known to regulate energy balance.
METHODS: To selectively target ‘orexigenic’ neuropeptide Y (NPY) or ‘anorexigenic’ pro-opiomelanocortin (POMC) neurons of the arcuate nucleus of the hypothalamus (ARC), we utilized two transgenic mouse models, Npy-hrGFP and Pomc-CreERT2::tdTomato mice, that allow for fluorescent labeling of these neurons. NPY and POMC neurons were visually identified and whole-cell patch clamp electrophysiology recordings were established.
RESULTS: Bath application of topiramate (1µM) strongly inhibited the electrical excitability of NPY neurons. The topiramate-induced inhibition was associated with a decrease in input resistance and a reversal potential between that of chloride and potassium. The effect of topiramate on NPY neurons was highly supressed in the presence of the voltage dependent Na+ channel blocker (tetrodotoxin), suggesting that action potential-dependant release of transmitter was required for the inhibitory effects. Blockade of GABAB receptors with CGP 54626 hydrochloride was found to supress the proportion of NPY neurons responding to topiramate. Topiramate had minimal influence on the activity of POMC neurons.
CONCLUSION: This data is the first demonstration that topiramate strongly inhibits the activity of ARC NPY neurons and suggests that enhanced GABAergic tone to these neurons mediates this effect. The ability of topiramate to inhibit the orexigenic NPY neurons may underly some of its weight lowering properties.

Soumis par / Submitted by: Minbashi Moeini, Moein Affiliation: CRIUCPQ-UL

Résumé/Abstract #6

Thématique de recherche / Research theme: 3. Circuitrie et plasticité / Circuitry and plasticity

Interaction entre les systèmes catécholamine et mélanocortine dans le métabolisme

TURMEL, AUDREY(1,2), Lavoie, Olivier(1,2), Plamondon, Julie(2) et Caron, Alexandre(1,2)
1. Faculté de pharmacie de l’Université Laval
2. Centre de recherche de l’Institut universitaire de cardiologie et de pneumologie de Québec – Université Laval

Problématique : L’obésité et le surpoids affectaient 43 % des adultes dans le monde en 2022 selon l’OMS et cette prévalence croît annuellement. Le système nerveux central, particulièrement le noyau arqué de l’hypothalamus (ARC), joue un rôle essentiel dans le maintien de l’homéostasie énergétique dont la dérégulation est un facteur causal de l’obésité. L’ARC contient un groupe de neurones exprimant la pro-opiomélanocortine (POMC) qui s’avère à la fois impliqué dans le contrôle de la balance énergétique et de l’homéostasie du glucose. L’activité des neurones POMC est affectée par différents neurotransmetteurs dont la noradrénaline, qui a un effet orexigène. Une étude récente suggère que la noradrénaline pourrait inhiber les neurones POMC via le récepteur adrénergique alpha-2a (ADRA2A). Objectifs : Ce projet vise donc à caractériser l’expression d’ADRA2A dans les neurones POMC et à déterminer son rôle métabolique. Méthodologie : Les techniques d’hybridation in situ par radioactivité et en fluorescence (RNAscope) ont été utilisées respectivement pour analyser la distribution rostro-caudale d’Adra2a et pour évaluer la co-expression d’Adra2a et de Pomc chez la souris. De plus, nous avons récemment développé un modèle de souris transgénique permettant d’éliminer Adra2a spécifiquement dans les neurones POMC. Des animaux ont été nourris avec différentes diètes obésogènes (diète standard, diète 45 % kcal lipides et diète 60 % kcal lipides) et un phénotypage métabolique complet a été réalisé. Résultats : L’ARNm d’Adra2a est fortement exprimé dans différentes régions du cerveau impliquées dans le contrôle de l’homéostasie énergétique, dont l’ARC. Également, environ la moitié des neurones POMC de l’ARC co-expriment Adra2a chez les souris mâles alors que cette proportion est significativement plus élevée chez les femelles. Par contre, les résultats des premières cohortes animales ne suggèrent pas que ce récepteur soit essentiel aux neurones POMC pour contrôler la balance énergétique et l’homéostasie du glucose en contexte d’obésité. Perspectives : Puisque Adra2a est fortement exprimé dans les neurones POMC de l’ARC, des études additionnelles permettront d’évaluer l’impact de l’élimination de ce récepteur sur l’effet orexigène de la noradrénaline.

Soumis par / Submitted by: Turmel, Audrey Affiliation: CRIUCPQ-UL

Résumé/Abstract #7

Thématique de recherche / Research theme: 1. Viellissement et maladies neurodégénératives / Aging and neurodegenerative diseases

The role of blood-brain interactions in the development of Huntington’s disease-related neuropathology

ALVES MARTINS BORBA, FLÁVIA NATALE, de rus jacquet Aurelie, cicchetti Francesca
axe neurosciences, centre de recherche du chu de québec – université laval, québec, qc, canada; département de psychiatrie & neurosciences, faculté de médecine, université laval, québec, qc, canada

Huntington’s disease (HD) is a neurodegenerative disease caused by a genetic mutation that results in the production of a mutant form of the protein Huntingtin (mHTT). This mutated protein is prone to misfolding and aggregation, accumulating aggregates in the brain and other organs. The resulting damage to cells and tissues causes neural degeneration in the striatum and cerebral cortex with progressive motor, cognitive, and behavioral impairments. The mutant protein is also found in cerebrospinal fluid, plasma, and extracellular matrix, which can amplify the disease phenotype. Studies have shown that healthy blood can have rejuvenating effects on aging tissues and may benefit individuals with HD by crossing the blood-brain barrier (BBB). We hypothesize that healthy plasma, with a protein composition different from that of individuals with HD, may contain protective factors that can improve HD-related characteristics. The project aims to understand the role of blood-brain interactions in the development of neuropathology related to HD and identify plasma factors that cross the BBB, which may drive the beneficial effects in in vitro HD models. To identify the potential benefits of healthy plasma, we developed a 3D BBB model generated using human induced pluripotent stem cells (iPSC) produced from control donors and people with HD. We differentiated iPSCs into endothelial cells, astrocytes, and neurons, and our models are treated with plasma from healthy donors and HD patients, as well as candidate recombinant proteins to validate the potential benefits of specific molecules. To this end, we used immunofluorescence-based analyses to evaluate the effect of plasma treatment on neuron morphology, and we performed barrier integrity measures of the BBB. We also labeled plasma proteins with biotin to track their cellular localization and assess their ability to cross the BBB. Our preliminary data suggest that healthy plasma demonstrated a protective effect that rescued HD BBB integrity, and the HD plasma compromised BBB integrity and induced a neurotoxic effect on HD neurons. Treatment with the recombinant α-klotho and APOE proteins showed potential to rescue HD plasma-induced neurodegeneration. We also observed that plasma proteins measured at lower levels in HD vs. control plasma by proteomics were similarly found at reduced levels in the brain compartment of the HD BBB, highlighting a possible role for these proteins in HD. In conclusion, this project has the potential to shed light on novel mechanisms of blood-brain interactions in health and HD.

Soumis par / Submitted by: Alves Martins Borba, Flávia Natale Affiliation: CRCHU de Québec-UL, pavillon CHUL

Résumé/Abstract #8

Thématique de recherche / Research theme: 4. Stress, sommeil et santé mentale / Stress, sleep and mental health

AI-Powered Digital Holographic Microscopy for Cellular Biomarkers Identification in Major Psychiatric Disorders

SOUBEIRAN, CORENTIN (a,b,c); Moreaud, Maxime (b); Chaniot, Johan (a); Larivière Loiselle, Céline (a,d); Haouat, Mohamed (a); Bélanger, Erik (a,d,e) ;Marquet, Pierre (a,e,f)

a Université Laval, Centre de recherche CERVO, Québec, Canada
b IFP Energies nouvelles, Solaize, France
c Université Laval, Département de biophotonique, Faculté des sciences et de génie, Québec, Canada
d Université Laval, Département de physique, de génie physique et d’optique, Faculté des sciences et de génie, Québec, Canada
e Université Laval, Centre d’optique, photonique et laser, Québec, Canada
f Université Laval, Département de psychiatrie et neurosciences, Faculté de médecine, Québec, Canada

Identifying high-risk biomarkers for early identification of at-risk children and implementing primary prevention strategies is a major concern in the study of major psychiatric disorders. Neuronal connectivity and cell volume variation are two features studied in biomarkers research.
Digital holographic microscopy (DHM) has emerged as a powerful and transformative imaging technique offering label-free, non-invasive visualization of cellular structures and dynamic processes. While DHM provides highly sensitive quantitative-phase images and has been particularly developed in live cell imaging, coherent noise remains challenging, which hinders its full potential. Polychromatic digital holographic microscopy (P-DHM), a cutting-edge approach in quantitative-phase imaging, has recently been shown to be highly efficient for label-free imaging of living cells. It provides quasi-coherent-noise-free optical path difference (OPD) images that reveal fine cell extensions and subtle process-specific morphological changes but is experimentally very demanding and costly. To address these limitations, we have developed a deep learning-based denoising using P-DHM as a reference image to enhance DHM images.
Nevertheless, the classic microscopy dilemma between the size of the field of view (FOV) and optical resolution remains. While a large FOV allows many cells to be tracked simultaneously, it results in poorly resolved images. Therefore, we have created a single image super-resolution Artificial Intelligence (SSIR-AI) trained on High-resolution P-DHM images to enhance the low-resolution of large field-of-view DHM images without the need for additional equipment on conventional DHM setup.
Trained on a multi-scale experimental dataset, SISR-AI reduces coherent noise and increases the resolution and reliability of the quantitative-phase measurements derived from low-resolution but still large FOV DHM images. It enables clear visualization of minute cellular structures, including neuronal extensions over many cells, at full sensor speed synchronously, which is essential for resolving neural circuits in culture for biomarker tracking.

Soumis par / Submitted by: Soubeiran, Corentin Affiliation: Centre de recherche CERVO

Résumé/Abstract #9

Thématique de recherche / Research theme: 1. Viellissement et maladies neurodégénératives / Aging and neurodegenerative diseases

Identification d’une sous-population de cellules gliales périvasculaires dérivant de progéniteurs PDGFRβ+ dans le cerveau adulte

RIVIERE MARGAUX, Allain Anne-Sophie, Manrique-Castano Daniel, Menet Romain, ElAli Ayman

Les interactions homéostatiques entre cellules vasculaires, neuronales et gliales régulent des fonctions neurovasculaires cruciales telles que le débit sanguin cérébral, la barrière hémato-encéphalique et la stabilité vasculaire. Les cellules périvasculaires cérébrales exprimant le récepteur PDGFRβ jouent un rôle clé dans ces processus. Dans le cerveau adulte, les cellules PDGFRβ+ comprennent principalement des cellules murales, mais des sous-populations neuronales et gliales dérivées de cellules PDGFRβ+ ont été identifiées. Nous avons récemment mis en évidence la présence d’une sous-population distincte de cellules périvasculaires dérivant de progéniteurs PDGFRβ+. Ceci a été accompli par l’injection d’un vecteur AAV-FLEX-tdTomato qui n’infecte pas les cellules murales et les progéniteurs neuronaux chez des souris PDGFRβ-P2A-CreERT2. Nous postulons que ces cellules représentent une nouvelle sous-population de cellules périvasculaires dérivant de progéniteurs PDGFRβ+ et jouent un rôle distinct dans la régulation des fonctions neurovasculaires. Cette étude vise à caractériser cette nouvelle sous-population en conditions physiologiques et pathologiques, particulièrement des maladies cérébrovasculaires.
Nos résultats préliminaires démontrent que cette sous-population de cellules dérivées de PDGFRβ+ est abondante dans le cortex adulte et est localisée exclusivement au niveau du système vasculaire. Ces cellules interagissent étroitement avec les cellules endothéliales et réagissent différemment des cellules murales et gliales après une maladie cérébrovasculaire. Des études transcriptomiques et fonctionnelles sont en cours pour élucider leur rôle en conditions normales et pathologiques.
Cette étude a le potentiel de mener à la découverte d’une nouvelle sous-population de cellules périvasculaires dérivée de PDGFRβ+ dans le cerveau adulte et de caractériser son rôle dans la régulation des fonctions neurovasculaires.

Soumis par / Submitted by: Rivière, Margaux Affiliation: CRCHU de Québec-UL, pavillon CHUL

Résumé/Abstract #10

Thématique de recherche / Research theme: 1. Viellissement et maladies neurodégénératives / Aging and neurodegenerative diseases

Sleep-wake body temperature variations regulate tau secretion in mice and correlates with CSF and plasma tau in humans

Geoffrey Canet1, Felipe Da Gama Monteiro1, Emma Rocaboy1, Sofia Diego-Diaz1, Steve Lacroix1, Brendan P. Lucey2, Esther M. Blessing3, Emmanuel Planel1

1 Centre de Recherche du CHU de Québec – Université Laval, Axe Neurosciences, G1V 4G2, Québec, QC, Canada
2 Department of Neurology, Washington University School of Medicine, St Louis, MO 63110, USA
3 Department of Psychiatry, NYU Grossman School of Medicine, New York, NY 10016, USA

Sleep disturbance is bidirectionally associated with increased risks of Alzheimer’s disease and other tauopathies. While the sleep-wake cycle regulates interstitial and cerebrospinal fluid (CSF) tau levels, the underlying mechanisms remain unknown. Understanding these mechanisms is crucial given evidence indicates that tau pathology spreads through neuron-to-neuron transfer, involving the secretion and internalization of pathological tau forms.

Here, we combine in vitro, in vivo and clinical methods to reveal a novel pathway by which changes in body temperature (BT) over the sleep-wake cycle modulate extracellular tau levels. In mice, higher BT during wakefulness and sleep-deprivation increased CSF and plasma tau levels, while also upregulating unconventional protein secretion pathway-I (UPS-I) components, including (i) intracellular tau dephosphorylation, (ii) caspase-3-mediated cleavage of tau (TauC3) and (iii) its membrane translocation through binding to PIP2 and syndecan-3. In humans, the increase in CSF and plasma tau levels observed post-wakefulness correlated with BT increase during wakefulness.

By demonstrating that sleep-wake variation in BT regulates extracellular tau levels, our findings highlight the importance of thermoregulation in linking sleep disturbances to tau-mediated neurodegeneration, and the preventative potential of thermal interventions.

Soumis par / Submitted by: Canet, Geoffrey Affiliation: CRCHU de Québec-UL, pavillon CHUL

Résumé/Abstract #11

Thématique de recherche / Research theme: 1. Viellissement et maladies neurodégénératives / Aging and neurodegenerative diseases

Involvement of nidogen-2 in PD

AREVALO OCEANE, Droit Arnaud, Calon Frédéric, de Rus Jacquet Aurélie

INTRODUCTION. Parkinson’s disease (PD) is a slowly progressing age-related disorder characterized by the loss of dopaminergic neurons in the substantia nigra, leading to motor symptoms characteristic of PD. The cause of PD is still unknown, but factors leading to disease onset include age, genetics, and environmental factors. Among the genetic factors implicated in the development of familial PD, a substantial number of mutations are located on the leucine-rich repeat kinase 2 (LRRK2) gene. The pathophysiology of PD has yet to be elucidated, but a weakening of the blood-brain barrier (BBB) has been identified. The BBB is a dynamic structure composed of several cell types (e.g. brain microvascular endothelial cells or BMECs, astrocytes, pericytes) and proteins of the basement membrane (e.g. nidogen-2) that act as a physical barrier between the blood and the brain. It is permeable to molecules essential to brain function and impermeable to elements that may have neurotoxic effects. Nidogen-2 is secreted by BMECs and glial cells. Glia-secreted proteases, such as matrix metalloproteinases (MMP), are involved in the degradation and remodeling of the basal lamina and have been implicated in BBB functional changes. We hypothesize that proteins of the basal lamina, and in particular nidogen-2, contribute to the alterations in BBB function observed in PD.
METHODS. We used induced pluripotent stem cell (iPSCs)-based models to reproduce PD-related features in a dish. We performed the directed differentiation of iPSCs into BMECs and astrocytes derived from healthy donors or people with PD (LRRK2 G2019S mutation). Then, we established a microfluidic brain-chip model that recapitulates the BBB and is subdivided into a brain (astrocytes, pericytes) and bloodstream (brain microvascular endothelial cells) channel, thus reproducing the complex exchanges between these compartments. Using this model, nidogen-2 and MMP inhibitors were supplemented into the brain compartment to analyze changes to BBB integrity and determine their potential effects on PD-related pathology. In addition, the level of nidogen-2 in extracellular vesicles secreted by astrocytes was measured by proteomics, and nidogen-2 levels were quantified in postmortem brain tissue by proteomics, western blot and immunofluorescence.
RESULTS AND CONCLUSION. Our preliminary data show a global increase in nidogen-2 levels in postmortem nigral samples of PD patients but, when the analysis is restricted to blood vessels, there appears to a decrease in nidogen-2 levels. Furthermore, we identified reduced nidogen-2 levels in EVs secreted by LRRK2 G2019S astrocytes, and observed a rescue of BBB function when we supplemented the brain compartment of our model with nidogen-2 and an MMP inhibitor. If the results are confirmed, nidogen-2 could be implicated in BBB function in PD.

Soumis par / Submitted by: AREVALO, Oceane Affiliation: CRCHU de Québec-UL, pavillon CHUL

Résumé/Abstract #12

Thématique de recherche / Research theme: 1. Viellissement et maladies neurodégénératives / Aging and neurodegenerative diseases

Identification d’une sous-population de cellules gliales périvasculaires dérivant de progéniteurs PDGFRβ+ dans le cerveau adulte

RIVIERE MARGAUX, Allain Anne-Sophie, Manrique-Castano Daniel, ElAli Ayman

Nos résultats préliminaires démontrent que cette sous-population de cellules dérivées de PDGFRβ+ est abondante dans le cortex adulte et est localisée exclusivement au niveau du système vasculaire. Ces cellules interagissent étroitement avec les cellules endothéliales et réagissent différemment des cellules murales et gliales après une maladie cérébrovasculaire. Des études transcriptomiques et fonctionnelles sont en cours pour élucider leur rôle en conditions normales et pathologiques.

Cette étude a le potentiel de mener à la découverte d’une nouvelle sous-population de cellules périvasculaires dérivée de PDGFRβ+ dans le cerveau adulte et de caractériser son rôle dans la régulation des fonctions neurovasculaires.

Soumis par / Submitted by: Rivière, Margaux Affiliation: CRCHU de Québec-UL, pavillon CHUL

Résumé/Abstract #13

Thématique de recherche / Research theme: 3. Circuitrie et plasticité / Circuitry and plasticity

Expression Patterns of Noradrenergic Receptors Shape Cortical Interneuron Responses to Reinforcements

Emmeraude Tanguay

Noradrenaline (NA) plays a significant role in many complex behaviors involving the cortex, such as decision-making, behavioral flexibility, and learning. To support these behaviors, it is proposed that NA signals positive or negative reinforcement to the cortex, which is one of the primary targets of the NA system. However, the impact of NA on cortical activity remains poorly characterized. In particular, the mechanisms by which NA interacts with distinct cellular components of cortical circuits during reinforcement has not been studied yet. Here, we aimed to i- map the expression of NA receptors onto the distinct subclasses of cortical neurons and ii- elucidate the function of NA receptors in reinforcement encoding by the cortex. To achieve this, we analyzed multiple single-cell RNAseq datasets of the mouse motor cortex to map the content of NA receptor transcripts to the main subclasses of cortical neurons. Our findings revealed that GABAergic interneurons express more transcripts for NA receptors than glutamatergic neurons. Within interneuron subtypes, the NDNF+ and VIP+ cell types expressed the highest level of NA receptor transcripts. Both cell types mostly expressed transcripts for alpha-1a and alpha-1b receptors but with an opposite pattern of expression. Next, we investigated how this differential pattern of expression affects the encoding of reinforcement by cortical interneurons using two-photon imaging and genetic approaches. Our preliminary data show that knocking down alpha-1a receptor in NDNF+ interneurons increased their response amplitude to both appetitive and aversive stimuli. In contrast, knocking down alpha-1b receptors in VIP+ had the opposite effect by decreasing response amplitude. Thus far, our results suggest that NA modulates cortical circuits during reinforcement by differentially affecting selected types of GABAergic cortical interneurons. Therefore, following an unexpected reinforcement, NA may affect the excitatory-inhibitory balance in cortical circuits to promote learning.

Soumis par / Submitted by: Tanguay, Emmeraude Affiliation: Centre de recherche CERVO